Сильное воспаление в новых

BMC Medicine, том 20, Номер статьи: 235 (2022) Цитировать эту статью

1453 Доступа

3 цитаты

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Неонатальный сепсис может вызывать долгосрочные когнитивные нарушения в подростковом или взрослом возрасте, но лежащий в его основе молекулярный механизм до конца не изучен. Экспрессия котранспортера 2 K+-Cl– (KCC2) играет ключевую роль в ГАМКергическом сдвиге от деполяризации к гиперполяризации во время раннего постнатального развития. В этом исследовании мы стремились определить, связаны ли неонатальные когнитивные нарушения, вызванные тяжелым воспалением, с экспрессией KCC2 на раннем этапе развития.

Тяжелое неонатальное воспаление было установлено путем внутрибрюшинного введения высоких доз липополисахарида (ЛПС, 1 мг/кг) крысам на 3-й день постнатального периода (Р3). Задача водного лабиринта Морриса и тест на обусловленность страхом использовались для исследования долгосрочных когнитивных функций. ИФА, ОТ-ПЦР и вестерн-блоттинг использовали для изучения уровней экспрессии провоспалительных цитокинов и KCC2. Для определения ГАМКергического сдвига использовали записи перфорированных патч-зажимов.

Тяжёлое неонатальное воспаление привело к долгосрочным когнитивным нарушениям у крыс. Между тем, устойчивое повышение уровней интерлейкина-1 бета (IL-1β) было обнаружено в гиппокампе до P30 после инъекции ЛПС. Повышенная экспрессия KCC2 и гиперполяризованного реверсивного потенциала ГАМК (EGABA) наблюдалась в пирамидных нейронах гиппокампа CA1 крыс P7-P10 и P14-P16 после инъекции ЛПС. Специфический нокдаун экспрессии мРНК IL-1β спасал повышенную экспрессию KCC2 и гиперполяризованной EGABA в точках P7-P10 и P14-P16. Соответственно, специфическое подавление экспрессии IL-1β или KCC2 улучшало когнитивные нарушения, вызванные тяжелым воспалением у новорожденных.

Устойчивое повышение уровня IL-1β в гиппокампе может вызывать когнитивные нарушения за счет активации KCC2 на ранних стадиях развития.

Отчеты экспертной оценки

Сепсис представляет собой опасный для жизни синдром, возникающий в результате нарушения регуляции реакции организма на инфекции [1], особенно у новорожденных. Неонатальный сепсис обычно вызывается бактериальной инвазией в кровоток в течение первого месяца жизни [2], что является основной причиной смертности в отделениях интенсивной терапии новорожденных [3, 4]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, неонатальный сепсис является причиной одного миллиона смертей в год во всем мире, причем 42% этих смертей происходят в первую неделю после рождения [5]. В последние годы выживаемость новорожденных с сепсисом заметно улучшилась благодаря достижениям медицины. К сожалению, у новорожденных, переживших сепсис, повышен риск долгосрочных когнитивных нарушений [6,7,8]. Однако молекулярный механизм, посредством которого неонатальный сепсис вызывает долгосрочные когнитивные нарушения, остается неясным.

Во время сепсиса уровни экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-6 и IL-1β, повышаются в центральной нервной системе (ЦНС), что, как полагают, играет ключевую роль в долгосрочных когнитивных нарушениях после сепсиса. 9, 10]. Системное введение липополисахарида (ЛПС), бактериального эндотоксина, обычно используется для индукции воспаления у новорожденных животных с целью воспроизведения множественных осложнений, таких как когнитивные нарушения, которые также наблюдаются у новорожденных людей после сепсиса [11,12,13, 14]. Инъекция ЛПС может индуцировать повышение уровня провоспалительных цитокинов, включая TNF, IL-6 и IL-1β [15]. В частности, IL-1β играет ключевую роль в устойчивом нейровоспалении после сепсиса и тесно вовлечен в обработку памяти и долговременную потенциацию, а также в когнитивные нарушения, вызванные неонатальным сепсисом [10, 16, 17]. Однако остается неясным, каким образом IL-1β опосредует когнитивные нарушения, вызванные неонатальным сепсисом, особенно в период развития ЦНС.

γ-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором в ЦНС. Интересно, что ГАМК опосредует деполяризующие эффекты на ранней стадии развития различных отделов ЦНС позвоночных за счет высокой внутриклеточной концентрации хлорида, поддерживаемой импортером - котранспортером 1 Na+-K+-2Cl- (NKCC1) [18]. Деполяризующее действие ГАМК играет важную роль, включая пролиферацию и выживание клеток, миграцию, дифференцировку и раннее связывание сетей [18]. В последние годы новые данные проливают свет на роль деполяризующей передачи сигналов ГАМК in vivo [18, 19], которая может зависеть от региона. Например, деполяризующие эффекты ГАМКергической передачи опосредуют возбуждающую модуляцию в гиппокампе мышей [19], тогда как они вызывают тормозящие эффекты [18,19,20] в неокортексе мышей во время раннего постнатального развития. Во время постнатального развития переход от деполяризующего к гиперполяризующему эффекту ГАМКергической активации был вызван усиленной экструзией хлоридов, опосредованной активацией котранспортера K+-Cl- 2 (KCC2) [21,22,23,24]. Этот ГАМКергический сдвиг развития может служить индикатором стадии созревания отдельных популяций нейронов [25] и связан с синаптическим развитием и пластичностью нейронов [26]. Помимо установления полярности ГАМКергической функции во время созревания нейронов, KCC2 выполняет глубокие, независимые от транспорта ионов функции, такие как модуляция апоптоза развития и ранней сетевой активности, и участвует в нескольких заболеваниях [18, 27,28,29].